心肌氯纶素化是大量心理皮肤疾病不当继发性的要点情况，现有匮乏可以直接针对性成氯纶素細胞的特殊效果制疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，仅仅体现了心肌纤维素化的新一代能够引起病发的长效机制，还发现好几回款已应用口服药的新的主要用途是什么，为上述困难带去了击破性消除方式。

研究分析导致

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌玻璃纤维化中特女性朋友变高

研究通过S-亚硝基化淡化氨基酸质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达方式于CFs、心肌癌细胞中未探测到，变成 基本研发对方。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，断定NO是绘制的来源。这种发展首届明确责任SNO-PKM2是心肌纤维素化的特女性朋友绘制蛋白酶，为机制化研究探讨设定目标靶点。

图1 SNO-PKM2在二尖瓣合成纤维化过程中 中增高

02、淡化位点

Cys49和Cys326是关键点实用功能位点

能够 液质色谱-并联电路图质谱研究，识贫鉴别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO淡化核心位点。模块核实出现，沉睡内源性PKM2后，能够 表达出来方式Cys49/326S双突然变化体（MUT）可可以传导AngII分析的SNO-PKM2增加，并减弱CFs促活因素物α-SMA表达出来方式，且不反应基线心态下PKM2的四聚化和酶生物。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03系统效果

SNO-PKM2能够抑制PKM2生物驱动器CFs启用

框架设计解析提示Cys49和Cys326应用于PKM2催化反应框架设计域，突显后会直接减小PKM2酶化学活化，破裂其高化学活化四聚体框架设计（双突变率体可找回）。性能上，SNO-PKM2用可抑制PKM2，吸引糖酵解缓慢、磷酸戊糖渠道激活开通的分解代谢重编程序，并且从而导致线粒体耗氧率减小、ROS增高、膜电极电位找不到，之后进一步推动CFs增值能力及向肌成玻纤上皮细胞变化。心衰朋友心肌组织安排中PK酶化学活化正相关不超过供体，查验了这一项性能优化。

图3 SNO-PKM2增强心理成纤维棉素人体生殖细胞向肌成纤维棉素人体生殖细胞细胞分化

04、氧分子策略

GSN依赖于行业驱动安装线粒体过激分列

利用免疫性共凝固构建质谱浅析，选择出与PKM2完美功效的凝溶胶核蛋白质（GSN）为目标上中游团伙。实验报告否认，AngII激励后，PKM2与GSN构建变弱，GSN与动力系统一些核蛋白质1（DRP1）构建减弱。策略上，SNO-PKM2利用拉低PKM2四聚化，脱离GSN，可以淡化DRP1-S616位点磷过酸及线粒体集运，激发线粒体过激分化，以后激话CFs。敲低GSN或遏制CaMKII可阻隔该工作，倒转人造纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依赖于性原则介导DRP1的线粒体转位

5、体中印证

PKM2敲除诱发黏胶纤维化，甲基化体可挽回

打造CFs特喜欢的人PKM2先决条件性敲除（cKO）小鼠，TAC微创后发掘：cKO小鼠核心回缩/舒张功能性加剧（EF、FS较低，E/E’增高），心肌肥大、胶原形成明显增大，确认CFs中PKM2缺损增加黏胶纤维化。向cKO小鼠转染SNO减少型PKM2双甲基化体后，以上病理报告表型均明显不可逆转，而转染野生植物型PKM2没有此效率，一同心肌组织安排中SNO-PKM2级别、线粒体瓦解因素修复正常值。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠发生了心肥大和心人造纤维化

06、制疗优势

mitapivat含水量依靠性减轻纤维材料化

身体外工作英文屏幕上显示，mitapivat标准容量依耐性增大PKM2活性酶，下降植物合成纤维化标准物把你想表达出来；身体内部工作英文中，TAC小鼠带给mitapivat（10/50mg/kg，每天四次）后，灵魂模块、心肌肥大及植物合成纤维化均可观纠正（P<0.0001），高标准容量可以使EF、FS相似常见技术。不仅如此，mitapivat具有应对（TAC后之后给药）和方法（TAC后2周给药）帮助，且无很明显肝肺肾副帮助。

图6 mitapivat预治理减少了TAC诱发的心肌黏胶纤维化和脑力器官衰竭

好文章工作小结

本科研初次体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌钎维化”的详细共识机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌遮盖，依据抑制效应其活力性与四聚化、电磁波辐射GSN间接效应，驱动软件DRP1介导的线粒体过分分列，不可能成功提高CFs。PKM2成功提高剂（尤其要是mitapivat）可阻挡某病理信号通路，很好的缓减钎维化。mitapivat已将建医学采用，安全可靠性高性明确的，已成定局尽快推广至心肌钎维化医学科研，为一种不足靶向疗法改善的的疾病提高新营销策略。

拜谱总结ppt

该科研初次论述SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1信号通道驱使线粒体过多分裂主义，决定性启用开通心肌成仟维材料材料肿瘤细胞影起心肌仟维材料材料化；FDA获准类药mitapivat可依据启用开通PKM2阻绝该信号通道，为心肌仟维材料材料化作为新进行治疗战略。

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学习期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.